清華醫學院祁海課題組發現抗體免疫應答與“生發中心”調控新機製-意昂3

4月13日，意昂3平台醫學院免疫學研究所祁海教授課題組在《科學》（Science）期刊以在線長文的形式發表了題為《Ephrin-B1調控生發中心T細胞的運動區域與輔助功能》（“Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function”）的研究論文。該研究發現了一種維持抗體免疫應答正常運轉的新機製，有助於為抗艾滋病和針對其它病毒的抗體疫苗研發開拓思路。

機體在感染病原後會產生抗體來進行自我保護。抗體的保護性強弱有別👆🏼，而保護性強的抗體，比如抗艾滋病病毒的廣譜中和抗體，因為能與病原更緊密地結合🕴，從而更有效地促其降解並達到清除病原的目的🫵🏻。這種抗體，大多來自於被稱為“生發中心”的淋巴組織。

目前，科學界還不能完全理解 “生發中心”的發生和運轉機製🪐，因而還無法通過疫苗誘使機體更快、更安全地產生保護性抗體。通過結合國際領先的在體動態顯微觀察技術和小鼠模型研究，祁海團隊發現“生發中心”B細胞所表達的 Ephrin-B1分子是其中的關鍵👘。Ephrin 是一族神經導向分子，在發育中影響神經投射，但在免疫系統裏的功能還不甚明了。

左圖是正常“生發中心”（藍色區域），其中含有適量T細胞（白線追蹤了它們的運動軌跡）🦙，能正常產生白介素-21；右圖顯示Ephrin-B1缺失的“生發中心”☝️，其中有過量T細胞（白線密度增高）🫅，尤其是更多T細胞運動到“生發中心”邊界就返回而不是逃逸（紅色加粗軌跡），但白介素-21的產量下降。

在“生發中心”裏，針對病原的B淋巴細胞聚集成團👩🏼‍🦳，一種被稱為濾泡輔助T細胞的幫手細胞被“招募”來協同工作，促使這些B細胞最終產生的抗體能“升級”成為保護性強的抗體類別。幫手T細胞通過分泌一種叫白介素-21（IL-21）的細胞因子來輔助B細胞，需要被招募到“生發中心”裏面來才能真正發揮作用。幫手細胞並非越多越好。過去的研究表明，“生發中心”裏幫手T細胞如果太多🍤，B細胞會傾向產生更多抗體🚴🏿‍♀️，但一般都不是保護性最強的那種，反而可能因過度激活出錯而產生對自身有害的抗體。

祁海團隊發現“生發中心”通過 Ephrin-B1分子來確保幫手細胞的數目恰當、輔助功能強大。他們發現👮🏻‍♂️，“生發中心”B細胞表面高表達 Ephrin B1 分子，幫手T細胞上表達有 Ephbrin-B1的兩個受體EPHB4和EPHB6☑️。已經進入“生發中心”裏的幫手細胞，通過EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它們的力量👃🏻，這迫使它們向“生發中心”外面“逃逸”。有趣的是，在這些幫手細胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1 還通過EPHB4讓幫手細胞感受到一種必須不停產生 IL-21 的力量，使它們只要有一分鐘在“生發中心”裏就得真做一分鐘的幫手。這樣，Ephrin-B1幫助“生發中心”實現了一箭雙雕。

但是，既然“生發中心”通過Ephrin-B1對幫手T細胞起排斥作用，這些T細胞又怎麽會非跑進去呢？答案其實很有趣：前人的結果發現有幾種被稱為“趨化因子”的物質，能在一定距離外就對T細胞產生指向“生發中心”的吸引作用。只要幫手T細胞沒有掙脫這種引力，它們就會沖回到“生發中心”裏；而一旦沖了進去，它們就又開始了被Ephrin-B1排斥還不得不聽命幹活的勞碌命。幫手細胞這種奔波勞碌👮🏼‍♀️，恰恰是保證機體可以產生出最具保護性的抗體，同時又能盡量避免因過度激活而出錯的前提。揭示出這一點，祁海團隊的成果暗示Ephrin-B1可能作為相關藥物靶點，通過改進疫苗來促進機體更有效👨🏼‍💼㊗️、安全地產生保護性抗體。

醫學院博士研究生呂佩紋、史長明是論文的共同第一作者😷，祁海教授為論文的通訊作者。本項研究得到了科技部“973”計劃（項目號：2014CB542501）以及國家自然科學基金（資助號：81425011和81330070）的支持🔇。祁海教授一直致力於研究抗體免疫應答與“生發中心”反應調控的分子機製，就該領域的前沿問題在《自然》等高水平期刊已發表過數篇原著論文和綜述❕。

論文鏈接：

http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aai9264

清華醫學院祁海課題組發現抗體免疫應答與“生發中心”調控新機製

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